Newsletter Orky'dée #5 - Automne

Pourquoi un pneumologue d’adultes est-il concerné par les Déficits Immunitaires Primitifs (également appelés Erreurs Innées de l’Immunité, DIP/EII) ?

Ainsi, le rôle du pneumologue est double

• Diagnostiquer un DIP/EII face à des manifestations respiratoires qui peuvent en être révélatrices.
• Surveiller l’état respiratoire d’un malade ayant un DIP/EII connu depuis l’enfance ou l’adolescence.

Les manifestations respiratoires des DIP/EII sont de 2 types, infectieuses et non-infectieuses, pouvant être simultanées ou successives. Elles ont la particularité d’être souvent associées à des complications extra-respiratoires. Le type de déficit immunitaire du DIP/EII conditionne les germes responsables de l’infection.

Déficits de l’Immunité humorale

Complications infectieuses respiratoires

Ces déficits sont responsables d’un défaut de production d’anticorps. Ce sont les plus fréquents des DIP/EII se révélant chez l’adulte. 

Les anticorps constituent le principal mécanisme de défense vis-à-vis des germes encapsulés. Donc les germes en cause sont surtout Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae.

Les complications infectieuses sont banales : bronchites et pneumonies communautaires.

Mais l’attention du pneumologue sera attirée par :

• Leur caractère récidivant (les pneumonies récidivant dans des territoires différents ne suggérant pas un obstacle endo-bronchique comme facteur favorisant).
• Une fréquence élevée d’infections ORL associées, otites à répétition et sinusites.
• Des antécédents d’infection extra-respiratoires : digestive (lambliase), méningée.
• Des manifestations non-infectieuses : auto-immunes (thrombopénie, lupus, polyarthrite), hépatique (hyperplasie nodulaire du foie), digestive (maladie intestinale inflammatoire), rhumatologique.
• Des cas familiaux de DIP/EII.

 L'interrogatoire a un rôle diagnostique majeur: il n’est pas question de réaliser un bilan immunologique à tout patient présentant un premier épisode de bronchite ou de sinusite mais il faut vérifier l’absence de signes associés faisant suspecter un DIP/EII

Le diagnostic et les examens biologiques

La suspicion de DIP/EII humoral sera confortée par des examens biologiques simples : une électrophorèse des protides sériques associée à un dosage des IgG, IgA et IgM.

Une hypogammaglobulinémie pourra correspondre à un Déficit Immunitaire Commun Variable (DICV) sous certaines conditions :

• Une baisse importante des IgG, associée à une baisse des IgA et/ou des IgM et une faible ascension du taux des anticorps antipneumocoque après vaccination (normalement x 4).
• Une absence d’hypoalbuminémie (pour éliminer que l’hypogammaglobulinémie soit conséquence d’une perte protidique, d’origine rénale ou digestive).
• Avoir éliminé une autre pathologie qui pourrait être cause de l’hypogammaglobulinémie : hémopathie (notamment myélome multiple, leucémie lymphoïde chronique) ; prise de médicaments : corticothérapie systémique (> 20mg/j plus de 15 jours ou dose plus faible mais prolongée), immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux anti-B, thérapie cellulaire par CAR-T cells, captopril, phénytoïne, cytotoxiques, inhibiteurs de tyrosine-kinase.
• Une absence de lymphopénie CD4+ importante (> 200/mm3).

À noter :

• NB 1 : ces examens seront réalisés à distance d’un épisode infectieux aigu.
• NB 2 : un contrôle est nécessaire 3 semaines plus tard (sauf si les IgG sont d’emblée très abaissées, < 1-3 g/l).
• NB 3 : le phénotypage sanguin montrera un nombre normal de lymphocytes B mais une diminution des lymphocytes B mémoire (CD 19+, CD 27+, IgD-, IgM-).

Pièges et cas spécifiques de déficits

Un piège : un malade ayant des manifestations cliniques suggestives d’un DICV mais dont l’électrophorèse des protides et les dosages d’immunoglobulines sont normaux ?
=> Rechercher un déficit en sous-classe d’IgG, notamment IgG-2. Ces dernières sont les plus impliquées dans la réponse immune contre les germes encapsulés mais étant moins importantes pondéralement que les IgG-1, un déficit peut être méconnu si leur dosage n’est pas réalisé. Assez voisin, un DIP par défaut de production d’anticorps a été rapporté avec des dosages normaux à l’état basal mais une absence d’ascension significative (normalement 4 fois le taux basal) du taux des anticorps anti-pneumocoque après vaccination.

Une anomalie fréquente : le déficit en IgA Le plus fréquent des DIP/EII (atteignant en Europe 1 adulte/600) ; défini par un taux sérique d’IgA < 7 mg/dL avec des taux normaux d’IgG et IgM. 
Mais la plupart des sujets sont asymptomatiques  → si le sujet a des infections, il faut rechercher un déficit associé en sous-classe d’IgG2.

Un classique : le syndrome de Good (du nom de l’immunologiste ayant décrit le syndrome) = association d’un thymome et d’une hypogammaglobulinémie. 
=> Devant tout thymome, il faut rechercher une hypogammaglobulinémie et vice-versa, un thymome doit être recherché devant toute hypogammaglobulinémie. 
Malgré l’hypogammaglobulinémie, les infections sont rarement en rapport avec bactéries encapsulées mais à des germes opportunistes du fait d’auto-anticorps dirigés contre diverses cytokines (anti-IL12, anti-IL 23) intervenant dans la réponse immune cellulaire.

Une exception à l’âge adulte : la révélation d’une agammaglobulinémie de Bruton (du nom de l’Immunologiste ayant décrit le syndrome) ; survenant quasi constamment chez des garçons car liée à une mutation du gène de la Bruton tyrosine-kinase qui est porté par le chromosome X. 

Dilatation des bronches diffuses

• Ainsi que les recommandations européennes le conseillent, la recherche d’un DIP/EII doit être systématique devant tout nouveau cas de bronchectasie diffuse avec la réalisation d’une électrophorèse des protides sériques et des dosages d’IgG, IgA, IgM et IgE.
• La fréquence des DIP/EII associée aux bronchectasies varie selon les recrutements locaux, découvert chez 1% à 20% des cas de bronchectasies.
• L’azithromycine 250 mg x 3/semaine permet de diminuer le nombre des exacerbations comme chez les patients ayant des bronchectasies idiopathiques.

Pneumopathie interstitielle

• Deux pathologies sont concernées : pneumopathie granulomateuse sarcoïdose-like et pneumopathie interstitielle lymphoïde.
• Les 2 aspects sont associés chez environ 10 % des malades ayant un DICV réalisant une entité appelée par les auteurs anglo-saxons la Granulomatosis Lymphocytic Interstitial Lung Disease (GLILD).
• Chez un malade suspect de sarcoïdose, des aspects scanographiques inhabituels peuvent orienter le diagnostic vers une GLILD :
  • L’absence de distribution péri-lymphatique des nodules pulmonaires, répartition qui est évocatrice de sarcoïdose.
  • La présence de bronchiectasies (à distinguer des bronchectasies de traction qui peuvent s’observer dans la sarcoïdose).
  • L’association à une splénomégalie et/ou une hépatomégalie, respectivement dans la moitié et le quart des cas de GLILD.
• Mais aucun de ces arguments n’est formel : une électrophorèse des protides sériques doit être réalisée lors de toute suspicion de sarcoïdose.
• La difficulté diagnostique de la GLILD peut nécessiter la réalisation d’une biopsie pulmonaire pour permettre une analyse histologique et immuno-histologique.
• Le traitement de la GLILD est mal codifié : corticoïdes, rituximab, azathioprine.

Asthme

• Manifestation respiratoire non-infectieuse la plus fréquente, rapportée par 30% des malades atteints de DICV.
• L’asthme est particulier par la fréquence élevée des exacerbations infectieuses. L’évolution est améliorée par un traitement substitutif en IgG qui réduit le nombre des exacerbations.
• Un malade asthmatique doit systématiquement être interrogé à la recherche d’arguments suggérant un DIP/EII associé.

Autres déficits immunitaires

Le pneumologue a surtout à prendre en charge de jeunes adultes ayant eu un diagnostic de DIP/EII dans l’enfance ou l’adolescence, qui effectuent une transition depuis les équipes de Pédiatrie vers celles prenant en charge les adultes. De très rares cas de ces DIP/EII peuvent se révéler à l’âge adulte mais la survenue d’infections inhabituellement graves ou à germes opportunistes conduit à adresser les malades à un centre spécialisé pour rechercher un déficit immunitaire.

Quels sont les principaux DIP/EII concernés ?

La granulomatose septique chronique

• L’anomalie du métabolisme oxydatif des cellules phagocytaires (monocyte, neutrophiles, macrophages) est responsable d’une susceptibilité accrue aux infections bactériennes par des germes catalase-positifs (notamment Staphylococcus aureus, Burhkolderia cepacia, Serratia marcescens, Nocardia) et fungiques (Aspergillus de diverses espèces).
• Ces infections aspergillaires sont de diagnostic difficile car souvent paucisymptomatiques avec des investigations microbiologiques (antigène galactomannane) souvent négatives ; le recours à des prélèvements histologiques n’est pas exceptionnel. A noter la fréquence de l’atteinte de la paroi thoracique.
• Ces infections sont associées à une hyper-inflammation granulomateuse (qui a donné son nom à la maladie) responsables de nodules, de pneumopathie interstitielle souvent sévère, associée à des bronchectasies.
• Des prophylaxies antibactériennes (trimethoprime-sulfametoxazole) et antifungiques (itraconazole, posaconazole) sont systématiques. Les complications granulomateuses sont traitées par corticothérapie et/ou divers immunomodulateurs.

Les syndromes d’hyper-IgE et principalement le syndrome de Job

• Associé à une mutation autosomique dominante du gène codant pour STAT3.
• Des pneumonies bactériennes dues à des pathogènes usuels surviennent chez 75% des malades. Elles sont associées chez la moitié à 2/3 des malades à des bronchectasies et des pneumatocèles particuliers par leur très grande rapidité évolutive. Ces pathologies bronchiques se compliquent fréquemment d’infections bactériennes à Pseudomonas, mycobactéries et fungiques.
• Le diagnostic sera suggéré par les manifestations extra-respiratoires associées, constantes, protéiformes réalisant une atteinte syndromique multiviscérale :
  • Manifestations allergiques : dermatose eczématiforme quasi constante ; allergie alimentaire ; aspergillose broncho-pulmonaire allergique.
  • Abcès cutanés (qui ont conduit à donner son nom à la maladie par référence à Job personnage biblique ayant des bubons sur le visage) quasi-constants ; candidose cutanéo-muqueuse chronique.
  • Anomalies morphologiques et squelettiques, très évocatrices : absence de perte des dents de lait responsable d’une double dentition ; facies aplati ; scoliose ; hyperlaxité ; ostéoporose.
  • Un taux sérique d’IgE très élevé, initialement supérieur à 2 000 UI/ml dans la quasi-totalité des cas, mais diminuant au fil du temps.
• Le traitement associe prophylaxies antibactérienne (principalement par trimethoprime-sulfametoxazole) et antifungique (posaconazole/itraconazole), substitution en immunoglobulines, dupilumab pour les manifestations allergiques.
• A noter que la chirurgie thoracique est à éviter car compliquée d’une fréquence élevée de fistule broncho-pleurale du fait d’un défaut de réparation de l’épithélium bronchique.

Prise en charge

Le pneumologue a un rôle très important du fait de la fréquence et de la gravité des complications respiratoires chez les malades ayant un DIP/EII. Il est responsable de :

1. Réaliser la surveillance pneumologique clinique et fonctionnelle, au moins annuelle, des malades ayant un DIP/EII en l’absence de fait nouveau. Un retard au diagnostic des complications non infectieuses des déficits humoraux, souvent peu symptomatiques, est un facteur de risque de mortalité accrue. Son avis peut être sollicité quant à l’absence de contre-indication respiratoire à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, de plus en plus souvent proposée chez ces jeunes adultes, notamment atteints de granulomatose septique chronique.
2. Organiser les contrôles de l’imagerie thoracique dont la fréquence est mal codifiée : il est proposé un scanner thoracique sans injection tous les 2 à 5 ans en l’absence de fait clinique nouveau. L’IRM pourrait remplacer le scanner lors des contrôles systématiques pour limiter l’irradiation de ces malades jeunes.
3. S’assurer de la vaccination contre les pathogènes respiratoires : grippe, COVID 19, VRS, pneumocoque. Ces vaccinations doivent recommandées aux proches du malade.
4. Contrôler l’adhérence du malade aux diverses prophylaxies anti-infectieuses au long cours.
5. Proposer un soutien psychologique pour améliorer l’adhérence aux traitements de ces malades ayant antérieurement plusieurs années de soins qui peuvent entrainer une lassitude vis-à-vis des traitements de durée indéterminée.
6. Participer à l’évaluation de l’efficacité d’un traitement substitutif en immunoglobulines 
    
   • Le mode d’administration (IV ou sous-cutané hebdomadaire, ou mensuel avec des immunoglobulines « facilitées ») doit être celui convenant le mieux au malade et à son entourage.
   • La dose initiale est de 0,4 à 0,6 g/kg/mois, mais des posologies plus importantes sont proposées en cas de bronchectasies (0,8g/kg/mois).
   • Les contrôles biologiques sont effectués avant la perfusion quand les immunoglobulines sont administrées en IV.
   • Le traitement en immunoglobulines est d’une remarquable efficacité sur la survenue des pneumonies, bronchites, infections ORL.
   • La persistance d’épisodes infectieux peut faire majorer la posologie qui est guidée par l’efficacité clinique et non par les dosages biologiques.
   • L’efficacité des immunoglobulines dans l’évolution fonctionnelle des bronchectasies est incertaine.
7. Prendre conseil si besoin auprès du CEREDIH. Pour trouver sur le site le centre le plus proche : https://www.ceredih.fr

Le pneumologue est un intervenant majeur au sein d’un réseau médical multidisciplinaire.

Pour ceux qui veulent en savoir plus :

• Signes initiaux des DIP/EII : THALHAMMER J.T. et al Initial presenting manifestations in 16,486 patients with inborn errors of immunity include infections and noninfectious manifestations. J Allergy Clin Immunol 2021 ; 148 :1332-41.
• Déficits humoraux : VERMA N. et al. Lung disease in primary antibody deficiency Lancet Respir Med 2015 ;3 :651-60 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(15)00202-7.
• DICV complications non-infectieuses : DUCASA G.L. et al. A systematic literature review of CVID reveals pervasive detrimental noninfectious manifestations. J. Hum. Immun. 2026 ;2 e2025157 https://doi.org/10.70962/jhi.20250157.
• Bronchectasies : GOUSSAULT H. et al. Primary immunodeficiency-related bronchiectasis in adults : comparison with bronchiectasis of other etiologies in a French reference center Respir Res 2019 ;20 :275 https://doi.org/10.1186/s12931-019-1242-4.
• Surveillance pulmonaire des DIP : HOPTIONCANN E.et al. Pulmonary surveillance in inborn errors of immunity : current challenges and emerging approaches Front Immunol.2026 ; 17 :1797843 Doi :10.3389/fimmu.2026.1797843.
• Prise en charge : FREEMAN A. F. et al. How I treat : Infections and inborn errors of immunity-Prevention, diagnosis, and treatment J Hum Immun. 2026 ;2 : e20250137 https://doi.org/10.70962/jhi.20250137.
• Granulomatose septique chronique : SALVATOR H et al. Complications pulmonaires de la granulomatose septique chronique. Rev Mal Respir 2024 ;41 :156-170 https://doi.org/10.1016/ j.rmr.2024/01.002.
• Hyper IgE STAT3 : FREEMAN A.F. et al. Clinical features, genetics, treatment, and long-term outcomes of STAT3 hyper-IgE syndrome : Single-center cohort analysis J Allergy Clin Immunol 2026 https://doi.org/10/1016/J.jaci.2026.04.012.
• Rechercher sur le site le centre le plus proche : https://www.ceredih.fr-