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Les mutations de TACI (TNFRSF13B) et leur contribution aux déficits immunitaires humoraux

Par Dr Aurélien Guffroy

Re-evaluation of the contribution of TNFRSF13B variants to antibody deficiency.

Abolhassani H, Caballero-Oteyza A, Yang M, Proietti M, Delavari S, Maffucci P, Schäffer AA, Boisson B, Casanova JL, Rezaei N, Pan-Hammarström Q, Cunningham-Rundles C, Hammarström L, Grimbacher B. J Hum Immun. 2025 Nov 3;1(4):e20250016. doi: 10.70962/jhi.20250016. Epub 2025 Aug 19. PMID: 40959164; PMCID: PMC12435966.

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Contexte

Les déficits prédominants en anticorps (PAD) sont une catégorie de déficits immunitaires humoraux parmi les plus fréquentes (ex. DICV, déficit sélectif en IgA). Les patients présentent une susceptibilité aux infections à germes encapsulés (pneumocoque, haemophilus…) et parfois des manifestations dysimmunitaires (auto-immunité, lymphoprolifération) en lien avec des anomalies du compartiment lymphocytaire B. Une cause monogénique peut être identifiée chez environ 20% des patients (selon les cohortes). Environ 10 % de ces patients PAD présentent des mutations hétérozygotes du gène TNFRSF13B (TACI). Ce taux est à mettre en comparaison avec le fait que ~1 % de la population générale saine porte également ces mêmes variants de TACI et que la pénétrance des déficits immunitaires humoraux dans les familles de patients porteurs de mutations de TACI est seulement de 50 %. Il existe donc une pénétrance incomplète des variants de TACI, suggérant l’existence de mécanismes additionnels tels que l’implication de gènes modificateurs ou additionnels favorisant l’expression du défaut de TACI. 

L’objectif de cette étude, est de réévaluer le rôle pathogène des variants TNFRSF13B en analysant les exomes de 161 patients avec un déficit immunitaire humoral porteurs de variants rares et délétères.

Description de la cohorte de patients 

Dans cette étude, une cohorte de 161 patients mutés dans TACI était analysée. 64 patients provenaient d’une cohorte de patients iraniens (au sein de laquelle on trouve une consanguinité de 16,7 %), 47 du centre de Freiburg en Allemagne et 50 du centre Mont Sinaï de New York. L’âge médian était de 36,5 ans à l’inclusion dans l’étude avec un âge médian de début des symptômes de 4 ans et un délai diagnostique long (7 ans). Le sex ratio était équilibré (52,8 % de femmes). Le phénotype associait des infections ORL (100 %), de la lymphoprolifération (46 %), de l’auto-immunité (39 %), des cancers (10 %), et une entéropathie (27 %). Le diagnostic de déficit humoral était un DICV (83 %), un déficit sélectif en IgG (11 %), un déficit sélectif en IgA (4 %). Il faut noter que, durant le suivi médian de 12 ans, 21 patients (13 %) ont évolué vers une forme de déficit immunitaire combiné.

Requestionner l’implication des variants de TNFRSF13B dans le déficit humoral 

TACI est un récepteur de la superfamille du TNF à la surface des lymphocytes B qui participe à la formation d’un récepteur de surface des lymphocytes B dans les organes lymphoïdes secondaires (dont les ligands sont BAFF et APRIL) qui joue un rôle prépondérant dans l’homéostasie lymphocytaire B en périphérie. En particulier, TACI est impliqué dans le phénomène de switch isotypique (commutation de classe) des immunoglobulines, dans la différenciation et la survie des plasmocytes et dans la réponse lymphocytaire B (humorale) indépendante des lymphocytes T (comme celle liée aux antigènes polysaccharidiques par exemple).

Plusieurs études fonctionnelles ont prouvé l’altération de la liaison des ligands de TACI et de la fonction transmembranaire chez les patients mutés C104R et A181E qui sont les mutations les plus fréquentes. Cependant, il existe une expression phénotypique variable en fonction du type de mutation (faux-sens, stop,…), du caractère mono ou bi allélique et de la localisation sur la protéine (domaine transmembranaire, domaine extra ou intracellulaire).  

Analyse des mutations de TACI et des événements génétiques additionnels au sein d’une cohorte de patients mutés pour TACI 

  • Génétique TNFRSF13B :

143 patients étaient mutés de façon hétérozygote et 18 patients étaient porteurs de mutations bi-alléliques. 38 mutations de TACI différentes ont été identifié dans cette cohorte. La majorité de ces mutations étaient situées dans le domaine extra-membranaire. Toutes ces mutations n’ont pas été validées fonctionnellement et 8 mutations n’ont jamais été rapportées mais avaient un score élevé de pathogénicité à l’aide des outils bio-informatiques (CADD, MSC et AlphaMissense). Les mutations bi-alléliques de TACI semblent avoir une pénétrance de 100 % chez les patients. 93,7 % des patients avaient une mutation missense, 8,3% une mutation frameshift et 3,1% une mutation stop, 2 patients avaient une mutation sur un site de splice et 1 patient avait une délétion respectant le cadre de lecture (certains patients ayant deux mutations sur TACI, le total dépasse 100 %). Les variants les plus fréquents étaient : p.C104R (40 %), p.A181E (16 %), p.L69TfsX12 (7 %). Les mutations non-missense étaient associées à plus de cancers.
Les patients porteurs de variants bi-alléliques avaient un âge d’apparition plus tardif (24 vs 2 ans), mais plus de sinusites, bronchiectasies et lymphoprolifération. Par ailleurs, les patients porteurs de mutations non missense avaient un taux de complications néoplasiques (lymphomes, carcinomes) plus élevé (27,2 vs.7 %). Cette différence pourrait s’expliquer par une différence d’expression allélique des allèles mutés vs. non mutés et/ou par le type de mutation (seules certaines mutations altérant la maturation B par exemple).

  • Autres gènes associés : 

16% des patients hétérozygotes portaient aussi une mutation pathogène dans un autre gène d’IEI (anomalies héréditaires de l’immunité) (BTK, NFKB1, RAG1/2, CTLA4, STAT3, etc.). Les autres variants enrichis concernaient des gènes liés aux lymphocytes B (CXCR4, DKC1, VEGFC, SEMA4D, RASGRP3…).

  • Polymorphismes et HLA :

Plusieurs SNPs étaient enrichis dans des gènes liés à la réparation de l’ADN (MSH2, MSH6) et voie PI3K (PRKCD, PLCG2).
Une association avec le HLA classe II était retrouvée avec une forte association avec DPA1*03 (présent chez 28 % des patients, absent chez les témoins) et DRB1*15 (protecteur, rare chez les patients) et ceci, indépendamment de l’origine ethnique des patients. 

Limites de l’étude : 

Cette étude génétique sur données d’exome peut méconnaitre certains mécanismes tels que des régulations des gènes par des mécanismes en dehors des portions codantes (ex : introns, promoteurs, …). De même, elle ne recherche pas certains mécanismes comme les mutations somatiques ou les mécanismes épigénétiques.

L’absence de validation fonctionnelle, notamment des nouveaux variants détectés, mais plus largement, en pratique clinique courante est aussi un problème pour l’analyse des variants de TACI. 

Enfin, l’origine ethnique des patients, la consanguinité plus importante dans certains groupes est aussi un paramètre à considérer dans le caractère extrapolable des résultats.

En résumé 

  1. Les variants hétérozygotes de TNFRSF13B (TACI) ne suffisent probablement pas seuls à causer un PAD : ils agissent plus comme facteurs de susceptibilité, dont l’expression clinique dépend d’autres gènes modificateurs et de certains haplotypes HLA classe II.
  2. Les patients étiquetés “TACI deficiency” devraient bénéficier d’un séquençage complet (WES/WGS) afin de rechercher d’autres mutations pathogènes.

Cette étude clarifie pourquoi la pénétrance des variants TACI est incomplète et propose une vision polygénique du risque de déficit immunitaire humoral. Par ailleurs, certains patients DICV évoluaient vers un déficit immunitaire combiné (13 % dans cette série).