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Hypogammaglobulinémie, infections et mortalité après thérapie par cellules CAR-T ciblant CD19 : la plus grande cohorte publiée à ce jour

Par Pr Emmanuel Gyan

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Référence : Association of CD19+-Targeted Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell Therapy with Hypogammaglobulinemia, Infection and Mortality. Sutherland NM, Zhou B, Zhang L, Ong MS, Hong JS, Pak A, Liu KJ, Frigault MJ, Maus MV, Hill JA, Reynolds K, Walter JE, Camargo CA Jr, Barmettler S. J Allergy Clin Immunol 2025;155:605–615.

La thérapie par cellules CAR-T ciblant le récepteur CD19 a transformé la prise en charge des hémopathies malignes à cellules B, avec des taux de réponse globale supérieurs à 80 %.
Outre les effets secondaires potentiellement sévères que représentent les syndromes de relargage des cytokines et les troubles neurologiques associés aux cellules immunes effectrices, les patients peuvent présenter une hypogammagloblinémie, qui est la conséquence d’une déplétion des lymphocytes B, tant tumoraux que normaux. Même si le risque est bien connu des cliniciens, ses déterminants, sa durée, son impact pronostique et la pertinence des interventions restent peu documentés. 

Une cohorte de 579 patients sur 7 ans

L'équipe du Massachusetts General Hospital (Boston) a conduit une analyse rétrospective de 579 patients adultes ayant reçu une thérapie CAR-T ciblant le CD19 entre 2016 et 2023, dans les hôpitaux académiques. L'âge moyen était de 64 ans, 64 % des patients étaient des hommes. L'indication principale était un lymphome agressif (78 % des cas, essentiellement des lymphomes à grandes cellules), suivi des lymphomes indolents (21 %) et des leucémies (2 %). Quatre produits commerciaux et investigationnels ont été inclus, les CAR-T avec domaine de costimulation 4-1BBζ (tisagenlecleucel, lisocabtagene maraleucel) et ceux avec domaine CD28ζ (axicabtagene ciloleucel, brexucabtagene autoleucel).

Une hypogammaglobulinémie très fréquente, persistante et souvent préexistante au traitement par CAR-T

Avant la thérapie CAR-T, 60 % des patients dont les IgG avaient été dosées présentaient déjà une hypogammaglobulinémie (IgG ≤ 600 mg/dL). Après traitement, ce taux atteignait 91 %, avec une chute significative du taux moyen d'IgG (de 587 à 363 mg/dL, p < 0,0001).
Cette hypogammaglobulinémie était présente dès les 3 premiers mois dans 85 % des cas et persistait au-delà de 12 mois dans 88 % des cas.
Même les patients dont les IgG étaient normales avant traitement n'étaient pas épargnés : 55 % d'entre eux développaient une hypogammaglobulinémie dans les 3 premiers mois, et 80 % à 12 mois.
Le facteur prédictif le plus puissant d'une hypogammaglobulinémie post-CAR-T était la présence d'une hypogammaglobulinémie avant traitement (OR ajusté 33,79 ; IC 95 % : 4,24–269,55 ; p = 0,0009).
En revanche, ni le type de produit CAR-T, ni la durée de l'aplasie B, ni l'âge ou le sexe n'étaient significativement associés au risque de développer une hypogammaglobulinémie.

Concernant l'aplasie B, sa durée médiane était de 237 jours, avec une différence significative selon le domaine de costimulation : 278 jours pour les constructions 4-1BBζ versus 165 jours pour les constructions CD28ζ (p = 0,0001).

Des infections sévères dans plus d'un tiers des cas

Au total, 37 % des patients ont développé au moins une infection sévère après la thérapie CAR-T, soit 466 épisodes infectieux au total. Le taux d'incidence était maximal dans les 30 premiers jours (IRR 2,44 infections/personne-année), puis diminuait entre le jour 30 et le jour 365 (IRR 0,42), témoignant d'un risque infectieux biphasique.
Les infections bactériennes les plus fréquentes étaient les bactériémies (11 %), suivies des pneumonies (5%).

L'hypogammaglobulinémie post-CAR-T était un facteur de risque indépendant d'infections sévères (IRR ajusté 2,74 ; IC 95 % : 1,45–5,20 ; p = 0,002), toutes sévérités confondues. De façon intéressante, c'est l'hypogammaglobulinémie sévère (IgG ≤ 200 mg/dL) qui conférait le risque le plus élevé (IRR ajusté 3,66), suivie de l'hypogammaglobulinémie légère (IRR 3,12) puis modérée (IRR 2,33).
L'hypogammaglobulinémie post-CAR-T était également associée à un risque accru d'hospitalisation pour infection (IRR ajusté 2,18 ; p = 0,034).

Associations avec la mortalité et bénéfice du traitement substitutif

Au terme du suivi, 64 % des patients étaient décédés. Les facteurs indépendamment associés à un risque accru de mortalité étaient la survenue d'une infection sévère dans les 100 premiers jours post-CAR-T (HR ajusté 1,50 ; IC 95 % : 1,09–2,08 ; p = 0,01) et l'hospitalisation pour infection (HR ajusté 1,43 ; IC 95 % : 1,08–1,89 ; p = 0,01).
Parmi les différents niveaux de sévérité de l'hypogammaglobulinémie, seule la forme légère atteignait le seuil de significativité pour la mortalité (HR ajusté 2,98 ; IC 95 % : 1,02–8,68 ; p = 0,045), résultat un peu intrigant que les auteurs attribuent à un possible manque de puissance statistique pour les formes sévères. Ceci est d’autant plus plausible que les patients avec une hypogamaglobublinémie sévère étaient 14/77, et que ce sont possiblement ceux qui ont été le plus substitués.

Le traitement substitutif par immunoglobulines intraveineuses (IgIV), reçu par 24 % des patients, était associé à une réduction significative de la mortalité (HR ajusté 0,59 ; IC 95 % : 0,41–0,85 ; p = 0,005), malgré un taux d'infections plus élevé dans ce groupe, ce qui peut être lié à un biais par indication, les patients les plus symptomatiques étant précisément ceux qui bénéficiaient du traitement substitutif selon les recommandations.

Ce qu'il faut retenir pour la pratique

Cette étude, la plus large publiée à ce jour sur l'hypogammaglobulinémie après CAR-T CD19, confirme que ce déficit immunitaire secondaire est fréquent, précoce, persistant, et associé à des infections. Cette étude apporte des arguments en faveur d’un dosage systématique des IgG avant la thérapie CAR-T pour identifier les patients les plus à risque, et de surveiller le même dosage de façon prolongée dans le temps. La présence d'une hypogammaglobulinémie avant la thérapie doit alerter le clinicien sur le risque de déficit profond et prolongé post-traitement. En pratique, l’association du traitement substitutif par immunoglobulines avec une réduction de la mortalité, bien que retrouvée dans une étude rétrospective et sans randomisation, souligne l’importance de conduire des essais contrôlés prospectifs pour définir les indications, les seuils et les modalités optimales du traitement substitutif dans ce contexte. Cela devient un enjeu d’importance croissante à mesure que les indications des thérapies CAR-T s'élargissent.

Conflits d'intérêt
En lien avec cet article : Gilead-Kite, Novartis, Bristol-Myers-Squibb : honoraires
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