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Les mutations somatiques de STAT5B : un nouveau modèle de déficit immunitaire acquis en mosaïque

Par Dr Aurélien GUFFROY

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Articles associés 

  • Schmitt EG, et al. Mosaic STAT5B gain-of-function associated with demyelinating disease and autoimmunity. J Hum Immun. 2025;1(3):e20250060. doi:10.70962/jhi.20250060.
  • Grün S, Rensing-Ehl A, Suske T, et al. Somatic STAT5B N642H mutations shape variable immune landscapes resulting in heterogenous immune diseases. J Allergy Clin Immunol. Corrected proof, available online 24 Dec 2025. doi:10.1016/j.jaci.2025.12.993.

Contexte

Les déficits immunitaires primitifs (DIP), longtemps considérés comme des maladies germinales monogéniques, sont désormais aussi associés à des mutations somatiques en mosaïque, limitées à certaines cellules ou tissus. Ces variants peuvent mimer des DIP ou entraîner des phénotypes atypiques associant auto-immunité, lymphoprolifération ou inflammation. Leur détection dépend fortement du tissu ou de la sous-population cellulaire analysée. Dans ce contexte, les mutations gain de fonction de STAT5B, acteur clé des voies JAK/STAT et de l’hématopoïèse, sont aujourd’hui détectées comme nouvelles causes de DIP liés à des mutations somatiques.

1. Phénotypes associés aux mutations somatiques de STAT5B

L’article de Grün et al. identifie trois nouveaux patients, dont un adulte, porteurs du même variant somatique STAT5B p.N642H, activateur de STAT5B. Malgré une mutation identique, les phénotypes sont très variables et semblent dépendre de la distribution du variant dans les lignées hématopoïétiques.

Un premier groupe présente une maladie à début très précoce, dominée par une atopie sévère, une dermatite, une urticaire, parfois des allergies alimentaires, une hyperéosinophilie majeure, une lymphoprolifération et des atteintes digestives ou inflammatoires. Chez ces patients, le variant est retrouvé dans plusieurs lignées : lymphocytes T, cellules NK, cellules B, éosinophiles et autres cellules myéloïdes.

Un second groupe présente plutôt des manifestations infectieuses de déficit immunitaire, auto-immunes et lymphoprolifératives, sans phénotype atopique franc. Un des patients présente dès les premières semaines de vie une lymphadénopathie et une hépatosplénomégalie, puis une hypogammaglobulinémie nécessitant une substitution en immunoglobulines et un diabète de type 1. Un second patient, adulte, présente une maladie inflammatoire cutanée et pulmonaire neutrophilique, une bronchopathie chronique, une splénomégalie et des adénopathies, sans élévation des IgE ni hyperéosinophilie. Chez ces patients, le variant est surtout restreint aux lignées T et NK, et absent des cellules B, des cellules myéloïdes et du prélèvement buccal.

L’article de Schmitt et al. rapporte un variant différent, STAT5B p.Thr628Ser, chez une enfant de 7 ans qui présente une atteinte neurologique sévère. Le bilan retrouve en effet une démyélinisation centrale et périphérique : lésions multifocales à l’IRM cérébrale et médullaire, et polyneuropathie démyélinisante motrice à l’électromyogramme. Le tableau immunologique associe une hyperéosinophilie, une hyper-IgM modérée, une légère élévation des IgE et une lymphocytose T CD4 et CD8. Le LCR montre une inflammation intrathécale avec bandes oligoclonales. Les traitements initiaux par corticoïdes, immunoglobulines IV puis rituximab n’ont permis qu’un contrôle incomplet, avec rechutes lors de la décroissance des corticoïdes.

2. Identification des variants STAT5B mosaïques

Ces articles soulignent les difficultés diagnostiques liées au mosaïcisme. Les approches classiques par panel ou exome peuvent en effet être prises en défaut si le tissu analysé n’est pas le bon ou si la fraction allélique est faible.

Dans l’article de Schmitt et al., l’exome en trio réalisé sur ADN buccal n’avait pas initialement rapporté le variant p.Thr628Ser. À la ré-analyse, celui-ci était présent dans environ 12 % des séquences et absent chez les parents, suggérant un événement somatique. La confirmation a ensuite été réalisée par séquençage ciblé (par méthode de Sanger) puis par ddPCR multi-tissus, montrant une fréquence allélique (VAF) d’environ 47 % dans le sang et la moelle, environ 8 % dans l’ADN buccal et une absence dans les fibroblastes cutanés. Ces résultats démontraient un mosaïcisme essentiellement hématopoïétique. Dans l’article de Grün et al., les nouveaux patients ont été identifiés par whole-exome sequencing, retrouvant le variant STAT5B p.N642H avec une VAF d’environ 20 à 30 %. Les auteurs ont ensuite affiné l’analyse par tri cellulaire FACS, extraction d’ADN des sous-populations, puis quantification par séquençage profond. Au total, dans cette série, 80 à 100 % des cellules T et NK portaient le variant pathogène. Chez les patients à phénotype allergique, le variant était aussi présent dans 20 à 40 % des cellules B, éosinophiles et myéloïdes ; à l’inverse, chez les patients avec phénotype auto-immun lymphoprolifératif, il était absent des cellules B, des cellules myéloïdes et des prélèvements buccaux.

3. Validation fonctionnelle

L’enjeu majeur des mutations somatiques est de démontrer leur imputabilité dans le phénotype observé.

Dans l’article de Grün et al., la mutation p.N642H induit une réponse exagérée des lymphocytes T CD8 à l’IL-2, avec augmentation de la prolifération. Les auteurs utilisent un modèle murin de mosaïcisme hématopoïétique de STAT5B N642H et prouvent que quelques progéniteurs mutants suffisent à reproduire des phénotypes proches des patients (les progéniteurs mutés ayant un avantage prolifératif par rapport aux progéniteurs non mutés).

Dans l’article de Schmitt et al., les lymphocytes T de la patiente présentent une phosphorylation accrue de STAT5 après stimulation par IL-2. Une lignée reporter STAT5B-RFP confirme que le variant p.Thr628Ser augmente l’activité transcriptionnelle de STAT5B, validant son caractère gain de fonction.

4. Traitements ciblés et évolution

Ces observations posent aussi la question thérapeutique du contrôle de la voie activée ou du remplacement du compartiment hématopoïétique porteur du clone muté (lorsque la mutation est principalement dans la lignée hématopoïétique)

Dans l’article de Schmitt et al., la patiente rapportée a reçu du tofacitinib, inhibiteur ciblant principalement JAK1/JAK3. Le traitement a permis une amélioration partielle et une diminution des corticoïdes, mais sans sevrage complet. La VAF du variant STAT5B est restée stable autour de 47 %, suggérant un contrôle incomplet de l’inflammation sans élimination du clone muté. Une allogreffe haplo-identique de cellules souches hématopoïétiques a alors été réalisée. Celle-ci a permis une amélioration neurologique, avec récupération motrice et sensitive, et une baisse de la VAF du variant à environ 1 % à 20 mois post-greffe.

Dans l’article de Grün et al., les auteurs se sont orientés vers l’inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR. Chez le patient 5, cette inhibition a permis une rémission complète de la splénomégalie en 3 mois, avec diminution des lymphocytes T CD8 et contrôle durable de la lymphoprolifération. Deux patients ont bénéficié d’une allogreffe, mais un patient est décédé en post-procédure. 

Conclusion

Les mutations somatiques de STAT5B illustrent l’émergence de cette nouvelle catégorie de déficits immunitaires acquis en mosaïque. Elles montrent qu’un même gène, voire un même variant, peut entraîner des phénotypes très différents selon les lignées atteintes. Leur diagnostic impose une analyse multi-tissus et parfois le tri de sous-populations cellulaires. Leur prise en charge doit être individualisée, entre inhibition ciblée des voies JAK/STAT ou mTOR et allogreffe lorsque le clone muté est restreint au compartiment hématopoïétique. Les stratégies de séquençage dédiées pour identifier ce type de mutation sont actuellement en cours d’investigation (voir l’article de Schmitz EG, Cooper MA et al. pour aller plus loin).

Pour aller plus loin 

  • Schmitz EG, Cooper MA et al. Targeted deep sequencing identifies mosaicism in patients with immune dysregulation. J Allergy Clin Immunol. 2026 May;157(5):1179-1194. doi: 10.1016/j.jaci.2026.01.023. Epub 2026 Feb 5. PMID: 41654260; PMCID: PMC12916128.

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