Newsletter Orkyn' N°10

Le Lymphome comme porte d’entrée vers le diagnostic de déficit immunitaire primitif

Par Dr A.Guffroy

Allain V, Sarrazin E, Mahévas M, et al. Lymphoma as an exclusion criterion for CVID diagnosis revisited. J Clin Immunol. 2023;43(4):673–685. doi:10.1007/s10875-023-01397-2.

Le visionnage de cette vidéo peut entraîner le placement de cookies par le fournisseur de la plateforme vidéo vers laquelle vous serez dirigé. Compte tenu du refus de dépôt de cookies que vous avez exprimé, afin de respecter votre choix, nous avons bloqué la lecture de cette vidéo. Si vous souhaitez continuer et visionner la vidéo, vous devez nous donner votre accord en cliquant sur le bouton ci-dessous.

Le paradigme traditionnel établit une distinction stricte entre immunodéficiences secondaires (SID), notamment post-lymphome, et déficits immunitaires primitifs (DIP) comme le DICV.

Le lymphome est ainsi habituellement un critère d’exclusion des classifications de déficit immunitaire primitif (en particulier dans le cas des déficits immunitaires humoraux type DICV). Selon les critères ESID actuels, un lymphome diagnostiqué avant ou concomitamment à une hypogammaglobulinémie constitue un critère d’exclusion du DICV. Pourtant, comme les autres manifestations dysimmunitaires (auto-immunité ou inflammation telles que les entéropathies ou les granulomes entre autres), la lymphoprolifération (bénigne et maligne) est une manifestation clinique fréquente des DIP qui peut être concomitante ou préalable aux autres signes cliniques de la maladie.

Deux études récentes questionnent cette dichotomie et montrent que le lymphome peut, dans certains cas, être la première manifestation d’un DIP sous-jacent.

1. Requestionner le critère d’exclusion « lymphome » dans le diagnostic de DICV (Allain et al. 2023) :

Dans ce papier portant sur la cohorte française DEFI, Allain et al. ont étudié 47 patients adultes atteints de lymphomes et d’hypogammaglobulinémie. Ils ont constitué 2 groupes (groupe 1 « lymphoma first »): lymphome survenant préalablement ou concomitamment au diagnostic d’hypogamma ; groupe 2 « hypogamma first » : lymphome survenu plus de 6 mois après la découverte de l’hypogammaglobulinémie). Parmi ces deux groupes, ils ont pu montrer qu’il n’existait pas de différence significative en terme d’immunophénotypage B (les patients étaient majoritairement (81 %) dans le groupe B- ou SmB- de l’EuroCLASS avec des taux très bas de lymphocytes B circulants). Les patients présentaient fréquemment une baisse des lymphocytes T naïfs (34 % avaient des LT naïfs < 20/µL) mais aussi des anomalies tels que l’inversion du rapport CD4/CD8 et l’expansion des LB CD38low. Le profil génétique était comparable avec 20 % de diagnostic moléculaire (IKZF1, CTLA4, PIK3R1, NFKB1 entre autres). Certains patients présentaient des lymphomes un peu atypiques pour l’âge avec une présentation extra-nodale fréquente et une proportion de lymphome de MALT ou Hodgkin-like plus fréquente que dans la population générale des patients atteints de lymphomes. Dans le groupe « lymphoma first », les lymphomes de Hodgkin étaient sur-représentées (48 % vs. 9 %) tandis que les lymphomes de MALT étaient absents dans ce groupe.

Au total, les auteurs montrent qu’un lymphome peut précéder ou être concomitant du diagnostic de DIP et ce critère devrait probablement être reconsidéré dans les critères de classifications des DICV.

2. Un déficit immunitaire secondaire peut-il masquer un DIP de début tardif (Palacios-Ortega et al. 2024) ?

Dans ce second papier, 151 patients adultes atteints de lymphoprolifération B malignes avec une hypogammaglobulinémie secondaire ont été étudié sous l’angle d’un possible déficit immunitaire primitif sous-jacent. Les patients étaient classés en diagnostic de DIP suspecté s’ils présentaient des épisodes infectieux préalables ou s’ils présentaient une hypogammaglobulinémie profonde (< 5 g/L) persistante avec un défaut de réponse vaccinal établi. Dans le cas contraire, les patients étaient classés en déficit immunitaire secondaire probable. Une analyse comparative à l’aide d’un modèle de stratification a permis d’identifier 10 variables cliniques et biologiques (parmi 37 variables étudiées) permettant de discriminer les deux groupes parmi lesquelles :

  • Les infections sévères dans l’enfance (54 % vs 0 %).
  • Antécédents familiaux de lymphomes (38 % vs 13 %).
  • Taux plus faibles de smB, IgM, chaînes légères libres (κ+λ, 19 vs 36 mg/L).
  • Utilisation plus fréquente d’Ig substitutives (67 % vs 39 %) et rituximab (62 % vs 38 %)
  • Âge plus jeune au diagnostic d’hémopathie (53,5 vs 59,5 ans).

Parmi ces critères, la somme des chaînes légères libres (CLL) Kappa + Lambda < 21mg/L associée à l’existence d’infections récurrentes ou sévères dans l’enfance permettait de prédire l’appartenance au groupe DIP probable avec une sensibilité de 89,5 % et une spécificité de 100 % d’après le modèle de Machine Learning appliqué (algorithme de partitionnement récursif).

59 patients de cette cohorte ont bénéficié d’un diagnostic génétique et 66 % de ces patients étaient porteur de variants sur des gènes d’IEI (« Inborn Errors of Immunity ») dont 40 % étaient pathogènes ou probablement pathogènes.

Au total, cette étude remettait également en question la classification d’un déficit immunitaire comme secondaire sur la seule foi de l’existence d’une hémopathie. Elle propose de s’intéresser en particulier aux antécédents infectieux dans l’enfance et au taux de CLL circulantes (diminué) comme marqueurs les plus discriminants.

En résumé :

Un DIP devrait être évoqué dans certaines situations d’hémopathies malignes, en particulier en cas d’hypogammaglobulinémie persistante, d’anomalies de l’immunophénotypage B, d’une baisse des lymphocytes T naïfs associées, mais aussi en tenant compte des antécédents infectieux dans l’enfance et peut être des chaînes légères libres (CLL) circulantes. Les antécédents familiaux de lymphomes sont aussi un élément intéressant à rechercher car ils peuvent mener à un conseil familial et une prise en charge spécifique.